延續《北京遇上西雅圖》的浪漫愛情喜劇色彩，但《北京遇上西雅圖之不二情書》並非《北京遇上西雅圖》的續集電影。從《北京遇上西雅圖之不二情書》的電影命名，就玩著文字遊戲，也暗示著電影內容的走向。「不二」就表示本片不是《北京遇上西雅圖》的續集；「不二」也是唯一的意思，在感情上代表唯一的忠貞，如此有文字意涵，電影裡也大玩情書遊戲（這年頭還用紙筆寫情書，真不容易），因為是文字遊戲，這個故事即由文字串起的一本書結緣，就是1970年作家海倫漢芙所寫的《查令十字路84號》。
導演薛曉璐在這兩部電影裡，都有一個心中喜愛的愛情故事典範。2013年執導的《北京遇上西雅圖》是向《西雅圖夜未眠》（Sleepless in Seattle）致敬，這回《北京遇上西雅圖之不二情書》則向《查令十字路84號》這本書致敬。2016年是作家海倫漢芙誕辰的100周年，導演薛曉路以本片紀念作家海倫及《查令十字路84號》這本書。
1987年，《查令十字路84號》一書也曾改編成電影，由安東尼霍普金斯及茱蒂丹契飾演。居住在美國紐約的海倫，為了尋找一本艱深的英國文學著作，以書信聯繫了英國倫敦的書店老闆法蘭克，兩人展開長達20年的通信往來，但卻始終未曾見面。當法蘭克經營的Marks & Company書店關門，自己和員工也相繼離世，海倫在1973年得到出版商的贊助，才有機會到查令十字路84號。現在已事過境遷，目前原址成了麥當勞，但在查令十字路84號臨街的牆上，釘上了銘牌，記錄這段愛書人傳為佳話的故事。
《北京遇上西雅圖之不二情書》和《北京遇上西雅圖》有些相近的運作模式，一樣是從兩個城市的聯結開始。不過，這次與北京和西雅圖無關，而是澳門和洛杉磯。更大的差異是男女主角，吳秀波和湯唯不像《北京遇上西雅圖》一出機場就相見 ，這次他們一直到最後影片快結束時，才有了一見鍾情的相遇。
這次拍攝營造浪漫地點的場景，比《北京遇上西雅圖》營造更多，除了澳門、洛杉磯，橫跨不少大城市，包括賭城拉斯維加斯、英國倫敦等。
在劇情上，一樣融入中國近期發展的議題，如小留學生問題、海外購屋潮等現象，與上集圍繞的話題，都有在「錢」的「物質」上思考「愛情」，不過這次思考的角度有更多人生層面，加入了人生方向及生死看待的命題。
電影一開始從湯唯飾演的焦姣，一身女殺手般的打扮，飛車殺敵，完全不像愛情文藝片的開場，原來這是女主角的夢境，隨著她的夢境驚醒，她的人生才像是被追殺者，被「錢」追殺。
焦姣是澳門賭場的公關，沒錢又好賭，十賭九輸，後來為了還債，與賭客鄧先生發生了「恩客」關係的情感，她像遊魂躲債的生活，不斷檢視自己為誰而活的人生。
吳秀波飾演的大牛（Daniel）則是在洛杉磯經營房地產的經紀人，小留學生背景的他，能言善道，想趁著中國人海外買房熱潮大賺一筆，其實他的經濟能力已不差，但他心靈空虛想賺更多的錢，他不用被錢追殺，卻因「錢」的追逐而變得卑鄙，發現自己心靈的空虛。
兩個人因一本突如其來的《查令十字路84號》一書結緣，展開橫跨太平洋的書信往來。在信中，兩人從莫名的爭執，接著各自化身與現實生活不同的角色，大牛變身教授，焦姣變作純情的女學生小蝦，只是兩人在現實生活的不如意，愈沉浸在自我扮演的角色，進入自己扮演的角色，像是可以脫身現實生活的無助。
愈到後來，兩人漸漸有了情感依賴的對待，當小蝦面對感情失意，無人可信任時，小蝦問教授，「能跟我談談什麼是愛嗎？」，教授回答她，「從摸手到上床一蹴而就，愛既然可以做了，那誰去談啊。」教授扮演小蝦的精神導師，小蝦像是教授的心靈慰藉。
小蝦焦姣對愛是有點盲目，而教授大牛是不信任愛，自私想保護自己，最後兩人，吐露真情，在多次擦肩而過，終於一見鍾情的相遇。
《北京遇上西雅圖之不二情書》劇中，除了兩人的愛情故事外，也有另一對老夫老妻的情感相處。
大牛原本想設計林爺爺（秦沛飾）及唐奶奶（吳彥姝飾）將房子賣給他，但日漸相處後，發覺自己從小沒有根的親情，在這對老夫妻身上體會到溫暖，同時也看到這對老夫妻的恩愛，尤其在教堂重新再完成結婚儀式那段，林爺爺對奶奶說的話，有點台語歌《家後》的味道。最末，林爺爺卻先走了一步，唐奶奶抱著他的骨灰灑回故鄉的河流，她告訴大牛，「人在哪，家就在哪；人不在了，家就在心裡。」很有生命體悟的話語。繼續閱讀：
